Glejaki, w tym glejak wielopostaciowy (glioblastoma multiforme, GBM), stanowią jedne z najbardziej agresywnych i trudnych w leczeniu nowotworów układu nerwowego. Glejak wielopostaciowy charakteryzuje się medianą przeżycia wynoszącą zaledwie 16 miesięcy, co plasuje go wśród najbardziej śmiertelnych typów nowotworów mózgu. W ostatnich latach rosnące zainteresowanie budzą terapie oparte na tzw. inhibitorach punktów kontrolnych układu odpornościowego, w tym przeciwciałach skierowanych przeciwko białkom PD-1 i PD-L1. Czym są te terapie i jakie korzyści mogą przynieść pacjentom z glejakiem? O tym poniżej.
Immunosupresja jako wyzwanie dla skuteczności leczenia
Mikrośrodowisko glejaków charakteryzuje się silnymi właściwościami immunosupresyjnymi, co ogranicza skuteczność tradycyjnych metod immunoterapii. Białka PD-1 (ang. programmed cell death protein 1) i PD-L1 (ang. programmed cell death ligand 1) pełnią kluczową rolę w tłumieniu odpowiedzi immunologicznej, umożliwiając nowotworowi unikanie zniszczenia przez układ odpornościowy. Terapie oparte na anty-PD-1 i anty-PD-L1 mają na celu zahamowanie tej ścieżki, co potencjalnie pozwala na przywrócenie zdolności organizmu do zwalczania komórek nowotworowych.
Badania nad inhibitorami PD-1/PD-L1 w glejakach
Przegląd losowych badań klinicznych (randomized controlled trials, RCTs) wykazał zróżnicowaną skuteczność terapii z udziałem inhibitorów PD-1 (np. nivolumab, pembrolizumab) i PD-L1 w leczeniu glejaków. W analizie objęto siedem badań obejmujących łącznie 1953 pacjentów, z podziałem na przypadki nowo zdiagnozowanych i nawrotowych glejaków stopnia IV. Poniżej przedstawiono kluczowe wyniki tych badań.
Nivolumab w nawrotowym GBM
W jednym z większych badań (369 pacjentów) porównujących nivolumab z bevacizumabem (stosowanym w nawrotowym GBM) stwierdzono, że nivolumab prawdopodobnie nie poprawia ogólnego przeżycia (OS) ani czasu wolnego od progresji choroby (PFS). Dowody wskazują również, że nivolumab nie zwiększa znacząco liczby mniej poważnych działań niepożądanych (AEs), chociaż pewność tych wyników pozostaje umiarkowana.
Połączenia inhibitorów z innymi terapiami
W badaniach oceniających skuteczność kombinacji nivolumabu lub pembrolizumabu z bevacizumabem stwierdzono, że w większości przypadków nie zaobserwowano istotnych korzyści w zakresie przeżycia. Co więcej, dowody sugerują, że terapie skojarzone niekoniecznie zmniejszają poważne skutki uboczne (SAE).
Neoadiuwantowe i adiuwantowe podejście do inhibitorów PD-1
Jedno z mniejszych badań (35 pacjentów) sugeruje, że neoadiuwantowe i adiuwantowe podawanie pembrolizumabu może wydłużyć czas przeżycia i opóźnić progresję choroby. Jednak ze względu na bardzo małą grupę badanych oraz niską pewność uzyskanych dowodów, wyniki te wymagają dalszego potwierdzenia w bardziej rozległych badaniach klinicznych.
Nivolumab w nowo zdiagnozowanym GBM
Badania na większą skalę (560 i 716 pacjentów) analizowały wpływ nivolumabu w terapii skojarzonej z radioterapią i/lub temozolomidem w nowo zdiagnozowanym GBM. Dane wskazują, że nivolumab prawdopodobnie nie poprawia ogólnego przeżycia ani przeżycia bez progresji, niezależnie od statusu genetycznego metylacji MGMT – jednego z kluczowych biomarkerów w GBM.
Bezpieczeństwo i jakość życia pacjentów
W większości badań terapeutycznych oceniających inhibitory PD-1/PD-L1 dowiedziono, że ryzyko poważnych skutków ubocznych jest zróżnicowane i w wielu przypadkach bardzo niepewne. Niemniej jednak, ogólna tolerancja tych terapii była zbliżona do innych stosowanych metod, takich jak bevacizumab.
Podsumowanie i wnioski
Obecne wyniki badań sugerują, że inhibitory PD-1/PD-L1, takie jak nivolumab czy pembrolizumab, mają ograniczoną skuteczność w leczeniu glejaków, szczególnie w monoterapii. Wydaje się, że bardziej obiecujące kierunki badań obejmują zastosowanie neoadiuwantowych i adiuwantowych schematów terapii, a także eksplorację synergistycznych połączeń z innymi metodami, takimi jak radioterapia czy chemioterapia.
Niemniej jednak, ograniczona pewność dowodów, niewielka liczba uczestników poszczególnych badań oraz wysoka heterogeniczność wyników wskazują na konieczność przeprowadzenia bardziej rozbudowanych i dobrze zaprojektowanych badań klinicznych. Poszerzenie wiedzy na temat immunosupresji w mikrośrodowisku glejaków może otworzyć drogę do tworzenia bardziej efektywnych terapii w przyszłości.